恶性肿瘤已经成为人类健康最大的杀手，预防和治疗恶性肿瘤仍是医学界与科学界的棘手问题。金属钌化合物不仅具有良好的生物相容性、电化学、光物理性质，而且能通过引入不同结构的配体形成小分子化合物与纳米材料，因而使该钌基材料作为潜在的生物体检测和抗肿瘤药物具有很高的可塑性。与此同时，金属钌还具有多变的价态、较延展的p电子结构及优良的电荷转移特性，也可以作为催化剂应用于生物体系中的化学反应，因此钌在医疗领域应用潜力巨大。

一、癌症治疗

骨转移和骨溶解是晚期乳腺癌的常见并发症，可直接破坏骨功能，成为癌症相关死亡的主要原因之一。因此，开发一种新的策略以有效的抑制溶骨性骨转移至关重要。金属络合物，如铂 （Pt） 类药物，作为理想的抗癌剂，与 DNA 结合以防止癌细胞复制，已应用于临床癌症治疗的一线化疗药物 。基于 Pt 的药物的成功为开发和设计新的抗肿瘤药物开辟了道路，例如钌 （Ru） 、铱 （Ir） 、铑 （Rh）、锇 （Os）  和其他金属基复合物。其中，Ru 基复合物作为化疗药物的优质替代品，因其吸引人的优势而受到广泛关注，例如更高的独特生物学特性、更高的选择性等抗癌活性。

图 1 常见金属钌化合物的作用靶点与纳米材料结构

 

暨南大学第一附属医院肿瘤科陈天峰教授团队基于钌配合物进行阻断乳腺癌细胞的骨转移研究，构建了携带RuPOP和Se纳米颗粒（SeNPs）的Ru金属复合物的高生物相容性纳米平台[1.]。经过试验证明RPSR纳米颗粒可以在体外有效抑制乳腺癌细胞（MDA-MB-231细胞）的增殖、侵袭和迁移；RPSR纳米颗粒可以通过产生过量的细胞内活性氧（ROS）以破坏正常的氧化还原平衡并诱导肿瘤细胞中的DNA损伤，从而促使细胞凋亡；RPSR纳米颗粒通过调节硒蛋白以重塑骨微环境，抑制破骨细胞，避免肿瘤发展诱导的溶骨性骨转移。该研究证明基于钌化合物在抗癌和骨转移抑制联合治疗的潜在临床意义。

图 2 细胞膜仿生 RPSR 纳米颗粒的合理设计和表征

图 3 巨噬细胞膜工程钌/硒纳米颗粒的仿生设计，以阻止乳腺癌的骨转移

此外，在癌症治疗中，医生们想知道药物的输送和作用情况，而病人往往也想直观地了解自己体内发生了什么，他们都迫切需要一种能够集观察与治疗于一体的药物。因此香港浸会大学的黄嘉良教授带领团队通过组合铕与钌的金属配合物，合成了一种新型的抗癌前体药物，这种化合物在实现低副作用抗癌疗效的同时，药物释放的过程也可以通过可见光的形式简单地观测[2.]。

利用钌配合物更小的毒性以及更高的可操作性，提出以钌代替铂设计低副作用抗癌药物的理念，并通过前体药物的组装，进一步提高了这种新型抗癌药物的可控性与安全性。与此同时，铕作为镧系元素的一员，具有高辨识度的可见光发射峰，相应的配合物被认为是一种极具潜力的光信号产生器。将铕与钌的两种配合物进行组合，可控的药物释放与即时的定位检测在特定化合物中成为了现实，充分地迎合了药物开发中对于复合功能性的要求。具体来说，这种双金属前体药物进入患者体内以后并不会产生明显的毒性，然而一旦被488 nm的光源激发，钌配合物部分将会释放并对肿瘤细胞的生长产生抑制作用，释放后剩余的铕配合物可以被同样的光源激发，产生明显的红色光。这种可见光信号可以非常直观地标记出药物在组织中释放的位置以及在细胞中的分布情况。同时，研究者只需要简单地测量光信号的强度，便可以定量地计算出药物的释放情况。这一整套的药物释放、定位、定量过程都是完全可控且即时的。

图 4 （左）化合物在水中的可控药物释放以及光信号产生；（右）化合物在癌细胞中的可控药物释放以及光信号产生

二、电子起搏器‌

心脏起搏器是一种植入于体内的电子治疗仪器，通过脉冲发生器定时发放一定频率的脉冲电流，通过导线和电极传输到电极所接触的心肌，使局部心肌细胞受到外来电刺激而产生兴奋，并通过细胞间的缝隙连接或向周围心肌传导，导致整个心房或心室兴奋，并进而产生收缩活动。从而达到治疗由于某些心律失常所致的心脏功能障碍的目的。根据观研报告网发布的《中国心脏起搏器行业发展趋势分析与投资前景预测报告（2024-2031年）》显示，2023 年我国心脏起搏器市场规模约 63.6 亿元，对于起搏器的需求庞大，在供应短缺的前提下，提高起搏器的有效工作能减少供需压力，因此减少电极与心肌组织之间的电容性电阻耦合成为研究的一大方向。俄罗斯国家研究中心Yu V Martynenko和V P Budaev对此进行了研究[3.]。

脉冲能量从起搏器的心内膜电极(ECE)向心脏传递的稳定性和ECE参数的最佳配合是EP操作最重要的要求之一。为了刺激心肌，需要一个持续时间为100-300uS，能量为1-5 uJ的电脉冲，在刺激值为1V时，瞬态电容为2-10uF。由于叶片是一种电解质，当电位施加到电极表面时，就会出现双电层(DEL)。DEL的电容电阻显著超过其欧姆电阻。DEL由两部分组成：表面附近的致密层(赫尔姆霍茨层)和扩散层。在亥姆霍兹层中，离子被限制在金属-电解质边界附近。这种致密层的厚度约为水合离子的尺寸(8=0.3-0.4nm)，其介电常数(相对介电常数)远低于溶液体积中的介电常数。这是由于溶剂偶极在致密层中的刚性取向，这种取向在电极的电场和它们与金属的相互作用下发生。

图 5 心脏起搏器示意图

在DEL外分，离子分布扩散，其电荷密度在长度A上逐渐减小。在亥姆霍兹层中，离子不仅受到静电力的约束，而且还受到特定吸附的约束。DEL在电学上等效于两个串联连接的电容，其容量由内部密集和外部扩散DEL部分的电容决定。为了提高效率，有必要增加DEL的容量。为此，可以通过在电起搏器表面添加钌Ru涂层的方式实现。使用钌的原因在于钌在人体中可被接受，各类钌基药物治疗癌症效果显著。同时钌相比较其他铂族金属而言成本较低。研究结果表面添加了钌涂层后的起搏器电容性更好，反应效率更为明显，与人体的相容性也更好，整体表现优于之前，这为心脏电起搏器的开发改进提供了新的方向。

 

三、影像诊断

活性生物组分如活性氧组分（ROS）、活性氮组分（RNS）、氨基酸及小肽等小分子及离子在生物体内发挥着至关重要的生理作用。这些高活性组分在生物体内含量水平失调会诱发各种疾病，危害生物体健康。因此，监测生物体内这些生物标志分子的含量水平对疾病的早期诊断、跟踪治疗及疾病的生理、病理学研究等具有重要的价值。大连理工大学的袁景利教授研究团队开发出一种新型的钌配合物分子探针Ru-2，用于活体细胞溶酶体内及小动物体内生物硫醇的磷光成像测定以及人血清中生物硫醇的时间分辨发光定量分析[4.]。

图 6 钌(II)配合物发光探针Ru-2与生物硫醇的反应机理

该探针可用于人血清中生物硫醇的定量时间分辨发光分析：生物硫醇分子在生物氧化还原平衡、生物催化、金属键合和转录后修饰等方面扮演着重要的角色。血液中生物硫醇的含量水平直接反映了生物体的健康状况，但由于血清中生物分子背景发光的影响，通常的荧光探针法用于定量测定血清中的生物硫醇仍然较为困难。在该研究中，作者利用配合物Ru-2的长寿命磷光特性，采用时间分辨发光技术解决了背景荧光的干扰问题，成功实现了人血清中生物硫醇总含量的测定。

图 7 用于人血清中生物硫醇的时间分辨发光检测：A. 磷光检测，B. 时间分辨发光检测

 

还可用于活细胞溶酶体内生物硫醇的成像测定：在活细胞溶酶体内，谷胱甘肽能有效稳定溶酶体的膜结构，而半胱氨酸主要起到刺激溶酶体降解蛋白质的作用。因此，研制可用于实时原位成像检测活细胞溶酶体内生物硫醇含量水平的探针对于生物硫醇的功能研究具有重要的价值。在该研究中，探针分子Ru-2内存在强PET作用几乎不发光，但与生物硫醇发生反应后可导致PET作用消失，并引起磷光的显著增强。引入的溶酶体靶向定位基团（吗啉基团）使探针分子进入细胞后可有效地富集于细胞的溶酶体内，进而实现对溶酶体内生物硫醇的磷光成像检测。

图 8 （1）探针Ru-2用于活细胞溶酶体内活体；（2）大型蚤体内生物硫醇的成像测定

 

该探针的研制成功不仅解决了血清样品中生物硫醇定量测定的难题，实现了亚细胞水平生物硫醇的成像测定，也有效拓展了金属配合物在生物检测领域的应用空间，为金属配合物分子探针在生化分析、疾病诊断及监测治疗方向的应用研究做出了积极的贡献。

除文中介绍到的以外，钌的某些化合物可以作为造影剂，用于医学影像，如磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）。钌还能用于抗菌，钌的一些化合物显示出抗菌活性，可能用于开发新的抗生素。综上所述，钌在医疗领域的应用前景广阔，尤其是在癌症治疗、抗菌和医学成像等方面。然而，要成功地将钌转化为实际应用，必须解决包括确保基于钌的化合物安全和有效地输送到体内目标部位、优化药物配方和载体、以及进行严格的临床前和临床研究等挑战。

参考文献：

1. Yang, M., Tang, Z., Li, X. et al. Designing macrophage membrane-engineered ruthenium/selenium nanoparticles to block bone metastasis of breast cancer. Nano Res. (2024).

2. Hongguang Li, Chen Xie, Rongfeng Lan, Shuai Zha, Chi-Fai Chan, Wing-Yan Wong, Ka-Lok Ho, Brandon Dow Chan, Yuxia Luo, Jing-Xiang Zhang, Ga-Lai Law, William C. S. Tai, Jean-Claude G. Bünzli and Ka-Leung Wongstyle="color:#999999;">,A Smart Europium–Ruthenium Complex as Anticancer Prodrug: Controllable Drug Release and Real-Time Monitoring under Different Light Excitations,Journal of Medicinal Chemistry,2017, 60, 21, 8923-8932

3. Yu V Martynenko and V P Budaev ,Plasma technology for surface processing of the ruthenium pacemaker electrodes,2019 J. Phys.: Conf. Ser. 1383 012027

4. Quankun Gao, Wenzhu Zhang, Bo Song, Run Zhang, Weihua Guo, Jingli Yuan,Development of a Novel Lysosome-Targeted Ruthenium(II) Complex for Phosphorescence, Time Gated Lumine- scence Assay of Biothiols,Analytical Chemistry, 2017, 89, 4517

5. Leli Zeng, Pranav Gupta, Yanglu Chen, Enju Wang, Liangnian Ji, Hui Chao and Zhe-Sheng Chen,The development of anticancer ruthenium(II) complexes: from single molecule compounds to nanomaterials,Chemical Society Reviews,2017,DOI: 10.1039/C7CS00195A

6. Hai Huang, Kaiming Cao,Yaqiong Kong, Siming Yuan,Hongke Liu,Yucai Wang,Yangzhong Liu,A dual functional ruthenium arene complex induces differentiation and apoptosis of acute promyelocytic leukemia cells,Chemical Science, 2019, 10, 9721-9728

7. Wen Sun, Shuyi Li, Bernhard Häupler, Juan Liu, Shubin Jin, Werner Steffen, Ulrich S. Schubert, Hans-Jürgen Butt, Xing-Jie Liang, Si Wu,An Amphiphilic Ruthenium Polymetallodrug for Combined Photodynamic Therapy and Photochemotherapy In Vivo,Advanced Materials,2017,1603702